来源:青岛海洋科学与技术试点国家实验室       作者:信兰婷                   发布时间:2022年3月23日

海洋天然产物结构新颖、活性特异，是开发创新药物的重要化合物来源。然而，众多活性天然产物往往具有含量低、不能重复获取等药源瓶颈问题，极大限制了其成药性及后续研发。

青岛海洋科学与技术试点国家实验室海洋药物与生物制品功能实验室成员邵长伦教授领衔的研究团队针对国家开发重大创新药物的战略需求，长期从事海洋天然药物先导化合物的发现与优化研究，并取得了系列研究成果。近期又在抗病毒活性海洋天然产物(+)-aniduquinolone A的全合成及其规模化制备方面取得新进展。

研究团队前期从一株珊瑚来源真菌Scopulariopsis sp.中分离获得两个喹啉酮生物碱(+)-scopuquinolone A和(+)-aniduquinolone A（图1），显示出极强的抗藤壶幼虫附着活性，达皮摩尔级（Shao,et al,Mar. Biotechnol., 2015, 17, 408）。构效关系研究发现，侧链中的四氢呋喃和环己酮环系是其关键药效基团。该系列化合物还表现出显著的选择性抗单纯疱疹Ⅰ型病毒（HSV-1）活性，IC50分别为68 nM和160 nM（安全指数分别为955和898），具有极大的开发潜力（邵长伦等，美国授权发明专利，US10639303B2）。然而，该类化合物天然含量低，样品难以大量获取，极大限制了其作为候选药物的开发应用。
 

(+)-Aniduquinolone A全合成路线及一步酸催化转变成aflaquinolones    图片:青岛海洋科学与技术试点国家实验室

针对(+)-aniduquinolone A的结构特点，研究团队发展了新的全合成策略，采用高E构型选择性的Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)反应，首次实现了喹啉酮片段与呋喃单萜片段的高效连接，同时运用高非对映选择性的分子内Aldol反应构建了喹啉酮片段。最终，从2-甲基-5-硝基苯酚出发，经过13步，以总收率3.9%，成功实现了(+)-aniduquinolone A的全合成，并达到克级规模制备，为后续创新药物研发奠定了重要基础。研究人员同时发现，在上述合成策略实施过程中，仅需将(+)-aniduquinolone A用三氟乙酸处理，即可一步完成另外一类新颖结构天然产物aflaquinolones的高效转变。这为aflaquinolones类天然产物的生物合成途径提供了新思路，也为该类化合物的规模化制备和药物研发提供重要保障。

围绕上述系列海洋天然产物，研究团队开展了从发现到高效全合成以解决药源问题的系统研究工作，先后获授权中国发明专利2件和美国发明专利3件，为该类抗病毒活性海洋天然产物的药物开发与利用提供了药源保障，也为我国"蓝色药库"开发计划提供了重要的具有自主知识产权的实体分子。

相关研究成果以"Scalable total synthesis of (+)-aniduquinolone A and its acid-catalyzed rearrangement to aflaquinolones"（(+)-aniduquinolone A的规模化全合成及其酸催化重排成aflaquinolones）为题发表在Nature系列期刊Communications Chemistry（通讯化学）上。该论文由青岛海洋科学与技术试点国家实验室、中国海洋大学等单位的相关学者合作完成。邵长伦教授为通讯作者，团队博士生郭凤伟和牟晓凤博士为共同第一作者，王长云教授、顾玉诚教授、魏美燕副教授和硕士生曲勇等为共同作者。相关工作得到国家优秀青年基金、海洋试点国家实验室鳌山人才、中央高校基本科研业务费、泰山学者青年专家和先正达博士生奖学金等项目的资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s42004-022-00655-x

原文链接:海洋试点国家实验室在抗病毒海洋天然产物全合成研究方面取得新进展